отторжения.
63 Дарвин занимался исследованием этих вьюрков и пришел к выводу, что все 17 эндемичных для Галапагосских островов видов произошли от одного общего предка.
Глава 49
Регулируется ли старение иммунной системой?
Возрастные изменения в иммунной системе являются одними из самых глубоких и заметных системных событий, происходящих во время старения. Иммунная функция достигает своего пика приблизительно в период полового созревания, а затем начинает снижаться. Таким образом, иммунный спад, вероятно, — самое раннее проявление старения. В главе 35 мы уже обсуждали эти возрастные изменения в контексте инволюции тимуса (уменьшение его размера и функции) и снижения числа наивных иммунных клеток, Т- и В-лимфоцитов. Наивные лимфоциты необходимы, чтобы распознавать новые патогены, реагировать на них и надолго их запоминать.
Адаптивный иммунитет может быть «натренирован» с помощью вакцин. Из-за уменьшения количества наивных лимфоцитов с возрастом снижается способность организма реагировать на новые патогены и вакцины.
Старение иммунной системы не ограничивается Т- и В-лимфоцитами и адаптивным иммунитетом. Врожденный иммунитет тоже меняется с возрастом. Эта ветвь иммунной защиты включает в себя ряд механизмов, обнаруживающих и инактивирующих патогены, в частности, специальные клетки, макрофаги и естественные киллеры, которые могут захватывать и разрушать патогены, а также убивать клетки, инфицированные вирусами, и раковые клетки. Врожденный иммунитет также включает в себя интерфероны и другие сигнальные молекулы, циркулирующие в крови и тканях и передающие клеткам сигналы тревоги. Эти молекулы могут активировать защитные программы в неиммунных клетках, привлекать иммунные клетки и модулировать другие аспекты врожденного и адаптивного иммунитета.
Эта сигнализация и функции клеток, участвующих в работе врожденного иммунитета, изменяются с возрастом. Например, активность одного из классов сигнальных белков иммунитета, интерферонов I типа, участвующих в привлечении и активации естественных киллеров и макрофагов, уменьшается у пожилых людей [147]. С возрастом растет количество специальных регуляторных клеток, которые могут подавлять активность Т-лимфоцитов [148]. Подробное медицинское описание изменяющейся иммунной системы выходит за рамки этой книги, и здесь мы сосредоточимся на воздействии этих изменений на смертность и экологию животных.
Очевидно, что возрастные изменения иммунной системы могут привести к увеличению смертности пожилых организмов из-за снижения устойчивости к инфекционным заболеваниям. В главе 35 мы обсуждали, что эта смертность может быть особенно полезной для устранения заболеваний с низкими темпами передачи, которые с большой вероятностью являются хроническими. Кроме того, снижение иммунитета может ослабить распознавание раковых клеток, что приводит к более высокой частоте опухолей у старых организмов. Таким образом, ослабление иммунной системы может непосредственно способствовать увеличению вероятности смерти с возрастом даже в отсутсвие инфекций.
Итак, изменение иммунитета способствует повышению вероятности смерти, однако смертность как явление не эквивалентна старению. Может ли иммунная система модулировать по крайней мере некоторые из аспектов старения остального организма? Эксперименты показывают, что это так. Исследователи-иммунологи Мэттью Юсефзаде, Рафаэль Флорес, Лаура Нидернхофер и их коллеги продемонстрировали это в экспериментах с мышами, несущими мутацию, снижающую количество белка репарации ДНК, ERCC1 [149]. Важно, что в их элегантных генетических экспериментах эта мутация вызывала сенесцентность только в иммунных клетках. Несмотря на это, признаки ускоренного старения были обнаружены и в других органах — легких, печени, сосудах, кишечнике, клетки которых содержали нормальные количества белка ERCC1. Смертность мутантных мышей тоже увеличивалась.
Трансплантация иммунных клеток, содержащих мутацию в белке ERCC1, нормальным мышам тоже вызывала признаки ускоренного старения и повышение смертности. Важно отметить, что еще большее ускорение старения наблюдалось, когда иммунные клетки от старых немутантных мышей пересаживали молодым мышам. И напротив, пересадка здоровых иммунных клеток мышам-мутантам снижала эффект ускоренного старения, вызванного мутацией ERCC1 в их иммунных клетках.
Эти результаты показывают, что старение иммунной системы действительно имеет системные последствия для всего организма. Состарившиеся иммунные клетки могут ускорить старение всего тела, в то время как молодые иммунные клетки — его замедлить.
Гипотеза контроля патогенов позволяет вписать эти открытия в эволюционный контекст. Если старение является частью иммунитета, то центральная роль иммунной системы в координации старения точно соответствует модели. Поэтому, если модель контроля патогенов верна, омоложение иммунной системы должно стать одним из центральных подходов к разработке средств лечения старения.
Важно еще раз подчеркнуть: в отличие от модели накопления повреждений, модель контроля патогенов предполагает, что старение — это приобретение функции, а не ее потеря. Согласно этой модели, с возрастом организмы могут не только терять некоторые иммунные функции, но и приобретать функции, активно вредящие иммунитету и организму. Нам следует пересмотреть наши взгляды на иммуносенсцентность как на процесс распада и снижения эффективности. Согласно гипотезе контроля патогенов, иммунная система остается эффективной, однако меняются ее приоритеты: вместо защиты индивидуума она начинает защищать его родственников от заражения.
Поэтому усилия по лечению старения должны быть направлены не только на восполнение недостающих функций, но и на поиск и инактивацию повреждающих механизмов, которые, вероятно, находятся внутри стареющей иммунной системы.
Но каким образом иммунная система может модулировать системное старение? Выше мы уже обсуждали удаление сенес-
Рис. 42. Клетки иммунной системы регулируют старение в других органах тела.
Ученые использовали экспериментальную систему, позволяющую вызывать клеточное старение в клетках, экспрессирующих рекомбиназу cre. Эта рекомбиназа удаляла одну копию белка репарации ДНК ERCC1, что вызывало увеличение повреждений ДНК и клеточное старение. Элегантность этого эксперимента заключалась в том, что сенесцентность можно вызывать в специфических тканях, экспрессирующих рекомбиназу. С помощью этой модели ученые показали, что сенесцентность в клетках иммунной системы вызывает ускоренное старение в не-иммунных тканях, таких как аорта, почки, легкие, печень, селезенка, мозг и сердце.
Затем ученые показали, что инъекция молодых иммунных клеток мутантам с одной копией ERCC1 вызывает улучшение здоровья. Напротив, инъекции мутантных иммунных клеток здоровым мышам, а также инъекции нормальных иммунных клеток, взятых у пожилых мышей, приводили к ухудшению здоровья.
Таким образом, сенесцентность в клетках иммунной системы играет регулирующую роль в старении всего организма (по [149]).
центных клеток иммунной ситсемой, и в следующей главе мы более подробно поговорим о клеточном старении и его связи с иммунитетом. Возможно, эта связь еще глубже чем мы предполагаем.
Глава 50
Роль клеточного старения в иммунитете: гипотеза «иммунного ополчения»
Первоначально клеточное старение было обнаружено Леонардом Хейфликом и Полом Мурхедом в 1961 году и описано как ограниченная способность культивируемых клеток к делению [150]. Выделенные из организма клетки соединительной ткани — фибробласты — могут поделиться примерно сорок раз, после чего они перестают это делать, хотя и живут еще какое-то время. Такие клетки претерпевают характерные морфологические и биохимические изменения: растут в размерах, накапливают
