Новая эволюционная парадигма рака находила совершенно неожиданные ответы. Рак, как бы невероятно все это ни звучало, – это регрессивная эволюция (атавизм), ведущая к одноклеточным организмам из нашего эволюционного прошлого. Клетки из многоклеточных организмов вынуждены постоянно сдерживать свои стремления к одноклеточности. Когда отличительные свойства одноклеточных организмов выходят на передний план, результатом становится рак. Есть ли доказательства этой теории? Современные исследования находят их все больше и больше. Согласно этой теории, раковые клетки должны экспрессировать больше древних «одноклеточных» генов и меньше генов из более современного многоклеточного периода. Именно это сейчас и показывают исследования. Количество мутаций в раковых клетках максимально именно на «стыке» между одноклеточной и многоклеточной жизнью [201].
Исследование 2017 года разделило 17 318 известных человеческих генов на 16 разных групп (филострат) в зависимости от их эволюционной истории. Самые древние гены в филостратах с первой по третью унаследованы от одноклеточных организмов. Филостраты с четвертой по шестнадцатую содержат более поздние гены.
После этого ученые задались вопросом: не какие гены мутируют, а «когдашние» – из какого эволюционного временно́го периода? Действительно ли экспрессия древних генов в раковых клетках увеличивается, а генов, появившихся в более поздний период, – уменьшается, как предсказывала эволюционная теория?
Измененные взаимодействия между генами одноклеточных и многоклеточных являются движущей силой раковых преобразований в самых разных твердых опухолях.
Источник: Trigos AG et al.
Ответ – да. Рак предпочитает экспрессировать древние гены одноклеточных из филострат с первой по третью. Работа генов, появившихся в переходный период от одноклеточной жизни к многоклеточной (филостраты с четвертой по одиннадцатую), при раке чаще всего нарушена. Именно эти гены несут ответственность за обеспечение межклеточного сотрудничества [202]. Раковые клетки экспрессируют больше генов одноклеточных, которые повышают соперничество между клетками. Одновременно рак подавляет гены, которые пытаются контролировать «позывы к одноклеточности» и способствуют сотрудничеству. Это исследование дает всеобъемлющее доказательство гипотезы, что раковые клетки с генетической точки зрения пытаются вернуться назад к одноклеточному существованию. Чем агрессивнее рак, тем сильнее в нем экспрессируются гены одноклеточных.
База данных COSMIC (Catalogue of Somatic Mutation in Cancer, «Каталог соматических мутаций рака») института Сенгера, самая крупная и всеобъемлющая коллекция генетических мутаций в раковых опухолях, была открыта в 2004 году. В последний версии, опубликованной в 2019 году, COSMIC Release v90, задокументировано более 9 млн различных кодирующих мутаций [203]. Изучение этих мутаций показало такую же концентрацию раковых генов на уровне появления многоклеточной жизни [204]. Рак предпочитает мутировать гены, которые появились вскоре после зарождения многоклеточной жизни, около 500 млн лет назад. Мутации рака не случайны: они специально нацелены на пересечение одноклеточной и многоклеточной жизни – в точности как предсказывала атавистическая теория [205]. Невероятно, но «дикое» предсказание оказалось на 100 % верным. Эта теория предсказывает, что мутации, сбрасывающие с клетки «цепи» (гены-супрессоры опухоли), важнее для зарождения рака, чем мутации, которые провоцируют рост (онкогены). Иными словами, снять ногу с педали тормоза проще, чем построить новую педаль газа. Это опять-таки подтверждается недавними исследованиями.
В клинических образцах раковых опухолей изменения в генах-супрессорах встречаются в 2,3 раза чаще, чем в онкогенах [206]. Рак постепенно разрушает регулирующие структуры, восстанавливая «генетические воспоминания» об одноклеточной жизни. Мутации в гене-супрессоре p53, самом важном для развития рака вообще, обнаруживают более чем в 50 % всех опухолей. Ген BRCA1, повышающий риск развития рака груди и яичников, – это тоже ген-супрессор.
Экспериментальные исследования эволюции опухолей показали невероятную цифру – 12 911 генов, на которых воздействовало давление отбора, причем в 75 % из них наблюдалось снижение экспрессии [207]. Устранить гены, подавляющие рост, важнее, чем ускорить работу генов роста. Собственно, это логично: ограничить работу гена намного легче, чем повысить его экспрессию. Если вы случайно ударите свою машину кувалдой, то с большей вероятностью что-нибудь в ней испортите, чем заставите ее работать лучше. Рак – это не добавление новых функций, а устранение контроля над существующими функциями. Рак скорее не дарит генам новые умения, а заставляет их «вспомнить» старые.
У разных клеток, например клеток легких и печени, очень разные структуры, функции и среды обитания. Эволюционируя в сторону рака, клетки теряют специализированные черты и становятся все более
