терапия, которая вопреки всем хитрым особенностям и механизмам опухоли делает возможной именно такие, очень длительные ответы? А еще лучше, конечно же, приносящая полное излечение от рака?
К радости многих онкологических пациентов, ответ на этот вопрос, на сегодняшний день — «Да».
Иммунотерапия — мы тоже так умеем?
Несколько страниц назад мы коснулись темы ускользания опухоли от иммунного надзора и даже упомянули двух Нобелевских лауреатов 2018 года, внесших огромный вклад в изучение таких процессов.
Как мы обсудили — в норме иммунная система человека работает по принципу «свой-чужой», уничтожая чужеродные элементы и сохраняя нейтралитет по отношению к собственным клеткам организма. Такой деликатный контроль соблюдается благодаря сложному балансу активирующих и тормозящих белков на поверхности иммунных клеток.
Джеймс Эллисон, работая в 1990-х годах в университете Беркли и изучая один из тормозящих белков CTLA-4, находящийся на поверхности Т-лимфоцитов, пришел к выводу, что блокирование его функции антителом (специальным белком, который присоединяется к рецептору определенной формы), может высвободить противоопухолевую активность собственной иммунной системы. Первые же результаты исследований на животных моделях были очень многообещающими, и уже в 2011 году на основании данных клинического исследования среди пациентов с запущенными метастатическими стадиями меланомы был зарегистрирован первый в классе ингибиторов контрольных точек иммунной системы лекарственный препарат — «Ипилимумаб». У некоторых пациентов, при исследовании его эффективности, полностью исчезли признаки заболевания, а таких результатов у этой группы больных ранее не встречалось никогда.
Параллельно в те же годы Тасуку Хондзе в Университете Киото открыл другой белок на поверхности Т-лимфоцитов — PD-1, который имел схожую тормозящую роль, но посредством несколько иного механизма. Физиологическая роль сигнального пути PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерно сильного иммунного ответа. Это важно для предотвращения аутоиммунных реакций, когда иммунитет может начать разрушать собственный организм изнутри, путая «своих» с «чужими».
При активации рецептора PD-1 его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) — точками для связывания, запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. Этот механизм не просто «отключает» лимфоциты, которые могли бы помешать опухоли развиваться — он как бы принуждает лимфоциты к самоубийству после такого «рокового знакомства».
Было показано, что именно гиперэкспрессия, то есть высокое количество PD-L1 рецепторов на поверхности клеток опухоли, является одним из ключевых механизмов «ухода» злокачественных клеток от надзора иммунной системы.
Эти открытия привели к разработке нескольких терапевтических антител (специальных белков), клинические исследования которых продемонстрировали значительную эффективность при лечении пациентов с различными метастатическими опухолями, включая рак почки, меланому, рак легкого, лимфому, рак мочевого пузыря и многие другие. Приводя к стойким ремиссиям, а иногда даже к возможности полного излечения у некоторых пациентов.
Конечно, к сожалению, такой ответ наблюдается не у всех пациентов, которые получат подобную терапию. Но при некоторых онкологических заболеваниях процент успешных исходов с достижением клинического ответа может превышать 40 %. Ну сам ответ нередко может длиться годами.
И это у пациентов с опухолями, где длительность общей выживаемости до появления новой инновационной терапии измерялась месяцами, а совсем не в количестве лет!
Рис. 3. Нобелевские лауреаты американец Джеймс Эллисон и японец Тасуку Хондзе, получившие высшую научную награду за разработку революционной методики иммунотерапии онкологических заболеваний с использованием Т-клеток.
Источник: https://biomolecula.ru/articles/immunitet-bez-tormozov-nobelevskaia-premiia-za-antitela-protiv-raka-2018
На сегодняшний день были исследованы и клинически применены для лечения различных видов рака несколько иммунотерапевтических препаратов, так называемых ингибиторов контрольных точек иммунитета. Часть из них, например, ниволумаб и пембролизумаб, блокируют рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1). Такой механизм, впрочем, помимо клинической эффективности может нести в себе ряд рисков возникновения аутоиммунных реакций, так как блокирование PD-1 с рецептором PD-L1 является важным лечебным шагом, а вот с другим его лигандом, PD-L2 — весьма нежелательным событием.
В норме взаимодействие PD-1 с PD-L2 на рецепторе нормальных клеток как раз предотвращает аутоиммунные явления, так что неудивительно, что генные инженеры фармацевтических компаний постарались разработать молекулу, которая была бы более избирательной и действовала только на связанную с PD-L1 часть этого механизма24–27. И это, надо сказать, некоторым фармацевтическим компаниям удалось.
PD-L1 ингибиторы, такие как атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб уже имеют свою положительную репутацию на рынке, для лечения широкой группы онкологических заболеваний, а показанная на фоне терапии этими препаратами токсичность действительно оказалась несколько ниже28–30.
Да, безусловно открытие непосредственных механизмов, ставших фундаментом для прорывной инновационной терапии и создание первых успешных препаратов — плоды западных ученых и фармацевтических компаний. Но и российская фармацевтика на текущий момент не отстает от общих трендов.
И об этом стоит рассказать отдельно!
Вспомним о компании полного цикла «От идеи до препарата» — «Биокад». Она несколько раз уже упоминалась в этой книге и несколько раз я ее еще обязательно упомяну. Ведь у компании действительно много историй, которыми можно гордиться.
Я приведу короткую биографию компании, рассказанную словами ее основателя — Дмитрия Морозова и его коллег прямо на сайте этой компании.
Еще в начале XXI века компании «Биокад» не существовало. В 90-е и начале нулевых российская промышленность лежала в руинах. Ученые и специалисты, однако, продолжали заниматься исследованиями, не слишком рассчитывая на помощь государства. Их самоотверженный труд не оплачивался. Одно из таких учреждений стало будущей базой для компании «Биокад» — институт иммунологии, расположенный в подмосковном городке Любучаны. Люди, курировавшие работу института, носили военные звания. И им, и сотрудникам было сложно смириться с тем, что помощь приходит из-за рубежа.
Весной 2001-го дела в Институте иммунологии шли настолько плохо, что один из корпусов даже был выставлен на торги. Периодически институт получал гранты от МНТЦ — международной организации, которая занималась утилизацией биологического оружия, но эта программа спонсировалась Государственным департаментом США31.
Удивительно, что всего за 20 лет до этого в засекреченном институте проводили исследования возбудителей чумы и разрабатывали способы защиты от бактериологического оружия на базе интерферона — белка, который помогает клеткам бороться с вторжениями вирусов, бактериальных веществ и низкомолекулярных химических соединений.
8 ноября 2001 года было подписано соглашение между Институтом иммунологии и компанией «Биокад», а филиал института стал называться Центром инженерной иммунологии. Итак, получив научную базу, молодая компания занялась строительством своего первого фармацевтического завода с нуля.
За два года удалось преобразовать советский академический подход к науке и подготовиться к запуску первого коммерческого продукта — оригинального лекарственного препарата, защищенного патентом. С апреля 2002-го компания начала разрабатывать собственный препарат — оригинальный иммуномодулятор на основе интерферона альфа-2b. Действующее вещество препарата — белок, который вырабатывается иммунными клетками и помогает организму бороться с вирусами.
Еще до запуска препарата в коммерческий доступ компании
