4 сентября 1538 года османский флот достиг индийских берегов. Но тут начались неудачи. Сулейман-паша поссорился с местными мусульманскими правителями, которые заподозрили его в намерении оккупировать Гуджарат.
Португальский флот отошел далеко на юг и оказался вне пределов досягаемости турецкой эскадры. Сулейман-паша начал осаду Диу в Кмибейском заливе – самой сильной португальской крепости в Индийском океане.
Осада длилась 20 дней, но турецкие осадные пушки так и не смогли разрушить укреплений, а защитники крепости держались стойко. У турок кончались боеприпасы, и осаду пришлось снять. 5 ноября 1538 года турецкий флот отплыл из Индии.
На обратном пути Сулейман-паша зашел в гавань Эш-Шихра, где присягу султану принесли правители Хадрамаута, потом зашел в Аден и в декабре 1538 года прибыл в Моху. Часть флота пошла на север, захватив Джизан и другие прибрежные селения. Не встречая сопротивления, турки двинулись в глубь страны и заняли столицу Йемена Забид, включив эту страну в состав Османской империи. Сулейман-паша вызвал в Моху мамлюкского эмира Йемена ан-Нахузу Ахмеда и по своему обыкновению приказал на всякий случай казнить его вместе с братьями. Провинции мамлюкского эмирата были преобразованы в османские санджаки.
Португальцы тем временем вступили в переговоры с Сулейманом Великолепным, отправив в 1544 году посольство в Стамбул. Они добивались признания своей гегемонии в Индийском океане. Послы предложили султану заключить перемирие на 10 лет, обязуясь при этом доставлять в Басру ежегодно 127 тонн перца, а турки в обмен должны были поставлять 250 тонн пшеницы. Еще португальцы настаивали, чтобы турки не перепродавали португальский перец и не закупали перец в других странах. Чтобы пресечь свободную торговлю пряностями, португальцы настаивали на своем праве контролировать Баб-эль-Мандебский пролив и досматривать все проходящие через него суда. Португальская сторона требовала разоружения турецкого флота на Красном море и замораживания численности турецких войск в Адене. Кроме того, Османская империя должна была признать за португальцами свободу мореплавания у берегов Аравии, в том числе в Адене, Забиде и Джидде. А вот турецкие торговые суда должны были получать у португальцев лицензии на право плавания в Индийском океане и платить за них пошлины, иначе находящиеся на них грузы могли быть конфискованы.
Турецкому султану португальцы хотели запретить строить новые военные корабли и производить вооружения, которые могли бы создать опасность для португальского судоходства в Индийском океане.
Подобные мирные предложения были для султана неприемлемы. Война в Индийском океане возобновилась. К середине XVI века португальцы укрепили свои позиции в Эфиопии, куда стали приезжать миссионеры и переселенцы из Европы. Негус Эфиопии Клавдий разрешил своим подданным переходить в католичество.
В ответ Сулейман решил занять Судан, воспользовавшись предложением бывшего наместника Йемена Оздемира-паши, хорошо знавшего ситуацию в бассейне Красного моря. В 1555 году султан назначил Оздемира-пашу бейлербеем нового эйалета Хабеш (Абиссиния).
Оздемир-паша сформировал в Египте 30-тысячную армию, в которую вошли как мамлюки, так и боснийские войска и другие отряды из Румелии и азиатских провинций. В 1556 году эта армия двинулась в поход вверх по Нилу. Оздемир-паша захватил Асуан, Ибрим и дошел до Суакина. Но перейти Нубийскую пустыню не смог и вернулся в Египет, откуда на следующий год морем все-таки достиг Суакина. Затем при поддержке флота Оздемир-паша захватил Массауа и Зейлу, таким образом поставив под турецкий контроль все красноморское побережье Африки. К 1557 году власть османского султана была признана почти по всей Северо-Восточной Африке.
Столицей нового эялета стал город Массауа. Положение христиан в этом регионе значительно ухудшилось. Установив свой контроль над Баб-эль-Мандебским проливом, турки фактически закрыли его для португальцев. В 1556 году португальцы в последний раз напали на Суакин и Суэц, но потерпели неудачу.
В 1554–1564 годах Османская империя через свои красноморские порты ввозила в Европу по 2–4 тыс. тонн пряностей ежегодно. В 1554 году одна только Венеция закупила в Александрии 6 тыс. центнеров пряностей, а в 1560–1564 годах увеличила закупки до 12 тыс. центнеров в год. Только в 70-е годы XVI века, уже после смерти Сулеймана Великолепного, португальцы смогли с помощью флота добиться прохода своих судов через Баб-эль-Мандебский пролив и подорвать османскую монополию на торговлю пряностями.
А вот в Персидском заливе португальцы полностью удержали свои позиции. Утвердившись во внутренних районах эялета Эль-Хасы, турки с суши блокировали португальские прибрежные крепости на Аравийском полуострове и начали их постепенный захват. Так, в 1550 году они овладели Эль-Катифом, имевшим важное значение для контроля над Персидским заливом. Восставшие по призыву османов горожане вырезали португальский гарнизон и впустили в город войска султана. Однако вскоре перед крепостью появился грозный португальский флот под командованием адмирала Антонио де Нороньи. Не выдержав бомбардировки тяжелых корабельных орудий, турки и большинство повстанцев покинули крепость. Но португальцы не стали удерживать Эль-Катиф, а только взорвали цитадель, разрушили другие укрепления и удалились в открытое море.
Сулейману и Хайреддину Барбароссе стало ясно, что Османской империи необходим сильный флот в Персидском заливе и Индийском океане. В недавно захваченной Басре в ускоренном порядке стали возводиться арсеналы и верфи. Все османские суда и прибрежные гарнизоны в бассейне Индийского океана были подчинены адмиралу (капудан-паше) Красного моря.
Еще в 1547 году Сулейман назначил на эту должность известного мореплавателя и картографа Пири Рейса, а в 1552 году поручил ему борьбу с португальцами в Персидском заливе.
30 судов с 16-тысячной армией вышли из Суэца под командованием Пири Рейса. Этому флоту удалось уничтожить несколько небольших португальских баз, а потом после 18-дневной бомбардировки овладеть главной португальской крепостью на подступах к Ормузу Маскатом. Турецкие корабли вошли в Ормузский пролив. Но сильно укрепленный Ормуз взять не удалось, хотя во время осады турки понесли большие потери. Флоту Пири Рейса пришлось уйти в Басру, где его блокировал португальский флот. Турецкому адмиралу удалось вырваться лишь с 3 кораблями и уйти в Суэц. Сулейман вызвал его в Стамбул и казнил за самовольное нападение на Ормуз и потерю флота.
Следующим командующим флотом Индийского океана стал бывший пират Мурад-паша. В августе 1553 года он вышел из Басры в Красное море, но в Ормузском проливе был атакован португальской эскадрой Диего де Нороньи. У мыса Мусандам произошла битва, в которой погиб почти весь турецкий флот. Мурад-паша с несколькими уцелевшими кораблями отступил в Басру.
