препарат людям безо всякой радиации и такие биомаркеры измерять.
В итоге работа была проделана и стоила десятки миллионов долларов, половина из которых пришла из инвестиций, а другая половина – от американского правительства в виде грантов министерств обороны и здравоохранения. И она дала хорошие результаты: оказалось, что препарат работает, даже если его вводить через 48 часов (!) после облучения.
Мало того, одному из сотрудников пришло в голову провести дополнительные исследования и выяснить, будет ли препарат защищать организм при других состояниях, а не только от вредных агентов. Оказалось, что примерно то же самое происходит при ишемии, когда определенный участок ткани получает недостаточно кислорода, например, обескровлен. Простой пример: если жгут, наложенный, чтобы предотвратить кровопотерю, не снимают слишком долго, то порой приходится ампутировать конечность. Эксперименты на животных показали, что «Протектан-502» обладает мощным противоишемическим действием. Со временем можно надеяться, что он будет доступен в обычном травмпункте. Это пример «побочного» медицинского применения препарата, главной мишенью которого остается рак.
5
Как все-таки подобраться к раку? Андрей ломал голову над этим всю свою жизнь и постоянно находился в состоянии мысленного противоборства с этим «супер-мозгом» (так он для себя его определил), который до сих пор всегда оказывался умнее. Да, часто (и все чаще) удавалось отвоевать у него несколько лет и даже десятилетий, но это не было победой в принципе. Рак в масштабе всего человечества если и отступал ненадолго, то потом наступал с новой силой. Казалось, что даже лекарства делали его сильнее.
А ведь они знали уже очень много. Например, что в организме существует целый ряд так называемых сигнальных путей, которые клетка включает и использует, оказавшись в состоянии стресса. Стрессов бывает много, но основных, с которыми встречается практически любая клетка, – четыре. Чтобы их пережить, ей нужно правильно на них ответить. Один из них – повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, радиацией либо другими факторами, создающими кислородное голодание. В ответ на это клетка включает чаще всего программу «починки» ДНК, но в некоторых случаях – программу самоубийства или апоптоза (организм считает, что лучше избавиться от поврежденных клеток, чем плодить их потенциально опасное потомство). Этим занимается сигнальный путь, получивший название р53. У опухолевых клеток р53 почти всегда выключен, поскольку они стремятся к бессмертию и никогда не включают программу самоубийства.
Итак, можно «ударить» по раку, «включив» для опухолевых клеток р53, что уже делают многие онкологи-разработчики новых препаратов. Но этого оказывается недостаточно. Нужно не только «включить» один из сигнальных путей, но одновременно «выключить» другие, без которых опухолевые клетки могут погибнуть. К примеру, существует температурный стресс, ответом которому служит сигнальный путь, называемый «тепловым шоком», когда клетка включает синтез большого числа специальных белков, которые не дают другим белкам терять правильную структуру, а клеткам, говоря образно, – превращаться в крутое яйцо. В опухолевых клетках этот сигнальный путь, как правило, постоянно активен, поскольку они все время производят массу «бракованного» белка и его выключение для них опасно.
Третья опасность – нехватка кислорода. В ответ на нее надо срочно перейти на другой метаболизм, вместо дыхания, – на гликолиз[14], остановить деление и, чтобы не тратить лишнюю энергию, включить факторы, вызывающие рост новых сосудов, доставляющих кислород. Этим занимается сигнальный путь, руководимый белком HIF1альфа. Он также постоянно включен в большинстве опухолей, которым вечно не хватает кислорода из-за того, что кровеносные сосуды, как правило, не поспевают за быстрорастущей опухолью.
Четвертый путь отвечает на появление внешнего врага – инфекционных агентов. Он связан с включением иммунитета, как врожденного, не требующего предварительного обучения, так и адаптивного, основанного на появлении иммунных клеток и антител, специально направленных против чужих антигенов. Здесь центральную роль играет белок НФ-каппаБ, который также постоянно активен в подавляющем большинстве опухолей, поскольку делает их устойчивыми, в частности, к тому же апоптозу.
«Если мы найдем вещество, которое выключало бы последние три и, наоборот, включало бы апоптоз, – то оно стало бы почти универсальным противораковым средством», – рассуждал Гудков.
Но до сих пор не было никакой возможности сделать это одновременно: одни лаборатории занимаются попытками регулировать один путь, другие – другой. И вот однажды, основываясь на случайном наблюдении (как это часто происходит в науке), сотрудница лаборатории Гудкова профессор Екатерина Гурова в экспериментах на животных обнаружила молекулы, названные кураксинами, активирующие «спящий» р53 в опухолевых клетках и одновременно блокирующие работу трех других стрессовых сигнальных путей. Похоже, что они «били» по нескольким мишеням одновременно. Это была магическая комбинация свойств, которой не обладало ни одно из известных до сих пор противораковых лекарств. При использовании трех или четырех различных веществ, воздействующих на одну раковую клетку «с разных сторон», у нее может не хватить «креативности» для создания нового вида защиты и времени на изобретение обходного маневра.
Да, если удастся заставить такое средство работать и довести его до полноценного препарата для клиники, это, безусловно, будет прорыв. Но победа ли? Андрей как будто бы чувствовал своего врага и предугадывал его дальнейшие действия – наверняка тот изобретет какой-то новый сигнальный путь, который позволит ему возродиться или регенерировать, словно гидре.
«Нет, нужно подбираться с другой стороны. Возможно, наша ошибка в том, что мы все время пытаемся найти идеальное лечение, а надо играть на опережение», – рассуждал он.
В раковой клетке около 35 000 генов, и просто невозможно блокировать их все, тем более что они все время мутируют. Возможно, главный подход к борьбе с раком не в лечении, а в том, чтобы не дать ему развиться. Надо использовать наши фундаментальные знания о механизмах его возникновения, чтобы уничтожать клетки, ступившие на путь злокачественной трансформации, до того, как они станут опасными. Мы ведь уже знаем, как создать генетически модифицированных животных, у которых практически не развивается рак. В 2007 году выведены мыши, у которых был «отключен» ген, определяющий ответ на тепловой шок. Эти мыши нормально живут, размножаются и чувствуют себя плохо лишь при высокой температуре. Зато не болеют раком! Мало того, если их скрещивать с мышами, у которых риск возникновения рака высок, то это свойство не проявляется в потомстве.
«Мы не хотим брать во внимание очевидную уже теперь вещь: рак в организме не возникает одномоментно – он является следствием комбинаторного эффекта множества последовательных мутаций или других генетических изменений, возникающих и накапливающихся в течение десятилетий. Наши тела „напичканы“ клетками, которые находятся на пути к раку, но подавляющее большинство из них никогда не переродятся окончательно, потому что так и не доберут недостающую дополнительную мутацию», – Андрей мысленно шаг за шагом пытался повторить путь своего
