Эппштейн объявил Оттона отлученным от церкви. Оставив жену регентшей при малолетнем сыне Генрихе, Фридрих весной 1212 года отправился в Германию. По пути он посетил Рим и встретился с папой, снабдившим его деньгами, заручился поддержкой жителей Генуи, Павии и Кремоны, но едва не был захвачен миланскими сторонниками Оттона при переправе через реку Ламбро.
Хотя в декабре 1212 года Фридрих был коронован во Франкфурте-на-Майне, формально он продолжал оставаться лишь ставленником оппозиции. Население Ахена, где должна была произойти легитимная коронация, поддерживало Оттона. К тому же церемонию, при которой использовались не оригиналы, а копии королевских инсигний, провел архиепископ не Кельна, а Майнца. 12 июля 1213 года Фридрих издал привилегию (так называемую Эгерскую Золотую буллу), в которой по примеру Оттона IV признал право свободного избрания епископов, папский сюзеренитет над Церковным государством, Сполето, Анконой и землями маркграфини Матильды. Впрочем, позже попытался вернуть уступленные папе территории обратно.
Важную роль в укреплении положения Фридриха сыграл союзный договор с Францией, заключенный в ноябре 1212 года. Судьба Вельфа и Штауфена была решена в сражении при Бувине, к юго-востоку от Лилля (27 июля 1214 года), в котором французские войска разгромили войска Оттона. После того как на сторону Фридриха перешли жители Ахена, 25 июля 1215 года архиепископ Майнца провел здесь его повторную коронацию, после которой Фридрих объявил о намерении отправиться в крестовый поход. Несколькими месяцами позже, на Четвертом Латеранском соборе, папа подтвердил избрание Фридриха и отлучение от церкви Оттона, который скончался в мае 1218 года.
Иннокентий III, как и сменивший его на папском престоле в июле 1216 года Гонорий III (1216–1227), был заинтересован в том, чтобы предотвратить унию Германии и Сицилийского королевства, которая создавала потенциальную угрозу для Папского государства. Фридрих, напротив, пытался не допустить ее расторжения. Весной 1220 года в обмен на уступки духовным князьям он добился избрания своим преемником сына Генриха, назначив регентом архиепископа Кельна Энгельберта фон Берга (племянника Адольфа I), который руководил делами вплоть до своей гибели в 1225 году.
22 ноября 1220 года Гонорий III короновал Фридриха и Констанцию императорской короной в Риме. Новый император поклялся на следующий год принять участие в крестовом походе, который начался в 1217 году, и принял крест из рук родственника Иннокентия III Гуго ди Сеньи, кардинала-епископа Остии. Это обязательство стало камнем преткновения в его отношениях с папством. Фридрих уклонился от выполнения клятвы, ограничившись отправкой на помощь крестоносцам, на некоторое время захватившим и удерживавшим египетскую крепость Дамиетту, двух эскадр во главе с Гуальтиери ди Пальярой и адмиралом Энрико Мальтийским.
Из Рима Фридрих отправился в Капую, где в конце 1220 года обнародовал «Капуанские ассизы» — комплекс законодательных актов, которые, в частности, предусматривали реституцию коронных пожалований, сделанных после смерти Вильгельма II в 1189 году, и передачу короне незаконно возведенных замков либо их уничтожение. Законодательная деятельность, продолженная в 1221 году в Мессине, привела к столкновению с феодальной оппозицией, расколоть которую Фридриху удалось, противопоставляя мелких феодалов крупным. Еще одним испытанием на прочность стало восстание сицилийских арабов, после подавления которого в 1222–1223 годах 15 000 из них были депортированы в построенный для них город Лучера в Апулии и определены на военную службу.
Гонорий III встретился с Фридрихом в Неаполе (1222) и Ферентино (1223), чтобы поторопить его отправиться в крестовый поход, который, согласно договору в Сан-Джермано (1225), был запланирован на август 1227 года. В случае нарушения договора Фридриху грозило отлучение от церкви.
В этот период проблемы императору стали создавать североитальянские города. Опасаясь его авторитарной политики, они возобновили в 1226 году на 25 лет Ломбардскую лигу, отказались пропустить на Апеннинский полуостров немецкие войска под командованием короля Генриха и сорвали имперский совет в Кремоне. Посредником в примирении с ними выступил Гонорий III, скончавшийся 17 марта 1227 года. Два дня спустя на папский престол под именем Григория IX (1227–1241) был избран Гуго ди Сеньи.
Фридрих отправился в крестовый поход в сентябре 1227 года, на месяц позже предусмотренного договором в Сан-Джермано срока. Однако в войске началась лихорадка, которой заболел и он сам, поэтому экспедицию пришлось отложить. Новый папа, отличавшийся более жестким характером, чем его предшественник, отлучил Фридриха от церкви, что не помешало императору повторить свою попытку в следующем году.
Юридические права на Иерусалимское королевство Фридрих позаботился приобрести заранее, через три года после смерти своей жены Констанции заключив брак с Изабеллой де Бриенн (1225), дочерью Жана де Бриенна, носившего титул иерусалимского короля, отношения с которым у него не сложились.
Прибыв в Палестину осенью 1228 года, уже после того как Изабелла скончалась, родив сына Конрада, Фридрих сумел добиться дипломатическим путем того, чего со времени Третьего крестового похода крестоносцы безуспешно пытались добиться силой. В феврале 1229 года он заключил с египетским султаном Маликом-аль-Камилем договор, по которому получил Иерусалим и близлежащие земли, предоставив гарантии свободного доступа к Святым местам, неприкосновенность мусульман в городе и перемирие на десять с половиной лет. Фридрих сам возложил на себя иерусалимскую корону в храме Святого гроба. Католический патриарх Иерусалима Герольд вновь объявил об отлучении Фридриха от церкви и наложил интердикт на Иерусалимское королевство. Успех, достигнутый на Ближнем Востоке, оказался недолговечным. Арабы захватили Иерусалим через 15 лет после того, как император покинул Палестину. К моменту возвращения Фридриха в Италию в июне 1229 года Апулия была оккупирована папскими войсками во главе с Жаном де Бриенном, но затем эти войска были вытеснены на территорию Папского государства.
После переговоров, прошедших летом 1230 года в Сан-Джермано и Чепрано, папа и император встретились в Ананьи. Григорий IX снял отлучение с Фридриха в обмен на амнистию для своих сторонников, гарантию неприкосновенности папских владений и отказ от вмешательства монарха в дела сицилийской церкви, однако выполнение этого условия противоречило общему направлению политики монарха. Опираясь на чиновников, Фридрих ограничил самоуправление общин и городов, ужесточил правила передачи феодов по наследству. Свод законов, обнародованный осенью 1231 года в Мель-фи и получивший название «Книга Августа» (Liber Augustalis), но более известный под названием «Мельфийских постановлений», поставил под контроль Фридриха судебную и финансовую систему королевства в ущерб правам феодалов и церкви, против чего выступил Григорий IX. При попытке введения этих законов в действие вспыхнули восстания в Мессине, Сиракузах и других городах Сицилии (1232), которые были жестоко подавлены годом позже.
В Германии подпавший под влияние феодальной оппозиции король Генрих утвердил на рейхстаге в Вормсе «Статут во благо церковных и светских князей» (1231), закрепив за ними право на судебную юрисдикцию. Хотя это привело к конфликту Генриха с отцом, в следующем году документ был
